《最後生還者》遊戲背景敘述被大自然改造的廢棄城市。
流行瘟疫造成人口毀滅，生還者因食物、武器等任何能取得的東西而互相殘殺。
Joel(喬爾)，一個冷故無情的生還者與Ellie(艾莉)
一個擁有與年齡不相稱的智慧的勇敢年輕女孩，他們必須互相扶持作戰
才能得以在這場橫跨美國的旅程中存活下來。